HEPES緩沖體系在伊立替康脂質體注射液中的應用
更新時間：2023-09-22 點擊次數：1725次
2022年4月15日，施維雅公司（SERVIER）宣布，其胰腺癌治療藥物易安達（通用名：鹽酸伊立替康脂質體注射液）獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準上市。
這款藥物中就用到了HEPES緩沖體系
先來看一下伊立替康脂質體處方信息
傳統伊立替康注射液內酯環易水解
伊立替康最早上市的制劑是鹽酸伊立替康注射液，在實際使用的過程中，該劑型逐漸暴露出一個問題：伊立替康的內酯環結構易水解，在pH>6條件下平衡快速向羧酸鹽型方向轉化。羧酸鹽型的伊立替康藥理活性低，毒性更強。生理條件（pH 7.4）下，由于血清蛋白優先與羧酸鹽絡合而使平衡偏向活性低的羧酸型，造成有效的內酯型比例過低，達到平衡時，“低效高毒"的羧酸鹽形式化合物所占比重高達90%。
包裹的伊立替康以有效的內酯型為主，這也意味著伊立替康脂質體內水相pH偏酸性（pH 6左右）。而眾多文獻及Onivyde zhuan利文件實施例均表明外水相pH在近中性時更有利于脂質的穩定，Onivyde zhuan利文件的實施例表明外水相pH在7.25左右時脂質長期穩定性最佳。這需要伊立替康脂質體外水相和內水相存在pH差異，同時外水相偏堿性的緩沖對不能在長期儲存中進入內水相升高內水相pH，否則內水相中的伊立替康將會轉化為“低效高毒"的羧酸鹽形式。
四、不易穿過脂質膜的qiang乙基pai嗪乙磺酸（HEPES）更適用于伊立替康脂質體
而qiang乙基pai嗪乙磺酸（HEPES）作為一種不易穿過生物膜的緩沖對，可以在穩定脂質體外水相pH為弱堿性的同時，不改變內水相酸性pH，非常適用于伊立替康脂質體。
上述內外水相pH差異的問題，在EMA審評報告討論部分也有體現。EMA審評報告中提到，伊立替康脂質體藥物開發的重點是：
選擇用于活性藥物負載的最佳抗衡離子
選擇 DSPC 與脂質膜的膽固醇成分的最佳比例，這會影響其物理性質和保留活性物質的能力在脂質體中
選擇脂質體雙層的 MPEG-2000-DSPE 組分，其存在于表面提供空間屏障以避免脂質體聚集
選擇能夠保持最佳pH范圍的適當緩沖液輸液用濃縮液
由于pai嗪基團的存在，當qiang乙基pai嗪乙磺酸（HEPES）暴露于光線中時，會產生H2O2，這對培養的細胞或其它有生物活性的物體產生毒性，同時對氧化還原敏感的物質不宜共同使用，因此qiang乙基pai嗪乙磺酸（HEPES）作為緩沖液的操作應盡量在避光條件下進行。
qiang乙基pai嗪乙磺酸（HEPES）在生化領域常見的使用濃度為10-25mM，當濃度低于10mM時緩沖能力較弱，不能起到較好的緩沖效果，當濃度較高時對一些細胞可能具有毒害作用。
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